BezRak.com

профилактика

Предизвикателството в ранната диагностика на рака

Предизвикателството в ранната диагностика на рака
13 май 2020

Шансът за оцеляване на онкоболните пациенти е много по-голям, ако болестта се диагностицира и лекува на ранен клиничен етап [1,2]. Въпреки че през последните няколко десетилетия се извършват множество изследвания относно рака, само малко на брой тестове за ранна диагностика са показали, че действително намаляват специфичната за рака смъртност. Тези тестове помагат в диагностиката и лечението на ракови заболявания, които в противен случай никога не биха били диагностицирани навреме. Необходими са допълнителни изследвания за подобряване на методите за ранно откриване на рака, но основните въпроси, свързани с динамиката в растежа на тумора и неговото метастазиране, правят ранното му откриване предизвикателство.

Тестът за ранна диагностика може да се приложи при симптоматични пациенти, за да се намали времето, което би отнела стандартната процедура за изследване. Може да се приложи и като „скринингов“ тест при видимо здрави индивиди, за да се идентифицират пациенти с асимптоматичен рак. В ранен стадий на злокачествена трансформация ракът е малък, безсимптомен и неоткриваем. Тестовете за ранна диагностика могат да открият раковите образувания преди те да станат симптоматични и клинично откриваеми. Раковите клетки могат да метастазират във всеки момент, но само малка част от тях прерастват в макроскопични метастази [3], на които се дължи по-големия процент от смъртните случаи. [4]

Тумор, който не е метастазирал по време на поставяне на диагнозата, може да бъде напълно отстранен и излекуван чрез оперативна намеса. Когато се стигне до наличие на метастази, комбинация от хирургия и системна терапия не винаги успява да предотврати раковото заболяване. Вероятността за постигане на ефективно лечение може да зависи от обема и броя на метастазите към момента на провежданото лечение. Ако туморът бъде открит преди да е метастазирал, има голям шанс той да бъде излекуван. Понякога откриването чрез скрининг се случва след като туморът е метастазирал, но по-ранната диагноза означава, че е по-вероятно пациентът да се излекува със системно лечение.

Потенциалът на скрининга за детекция на тумори преди появата на метастази зависи от различни фактори, включително темповете на растеж на тумора и връзката между неговия размер и метастатичен потенциал. [5] Потенциалът зависи и от характеристиките на скрининга – като честотата на провеждане на скрининга и прага, при който могат да бъдат открити туморните образувания. Скоростта на растеж на туморите от една и съща тъкан на произход при различните индивиди варира в широки граници – от почти статични до бързорастящи. Повечето човешки тумори имат предклиничен период от поне няколко години; постоянна растежна скорост за продължителен период от време и често метастазират, преди туморът да бъде клинично откриваем [6]. След като достигнат диаметър от 1 до 2 mm туморите се сдобиват със собствено кръвоснабдяване, което предполага, че най-ранните метастатични образувания могат да възникнат, когато туморът е достигнал размери от 1 mm в диаметър. Вероятността от появата на метастази нараства с размера на туморното образувание [7,8], а бързорастящите тумори са по-склонни да метастазират, отколкото тези с бавен растеж [7,9]. Вероятността от откриване чрез скрининг на тумори, образуващи метастази, е малка, защото те имат по-бързи темпове на растеж.

Потенциалът на скрининг-изследванията се вижда добре например при рака на гърдата, (чрез мамография за ранна диагностика), защото дава добри данни, описващи както растежа на първичния тумор, така и на метастазите при това заболяване. Времето за удвояване на туморния обем („TVDT“) е мярка за определяне на скоростта на туморния растеж. При рака на гърдата той варира от 30 дни до повече от година с медиана от 150 дни, [6, 9] а времето за удвояване на метастазите обикновено е около половината от това на първичния тумор.[9] Ранната диагностика би могла да намали вероятността от поява на метастази и шансът за успешно хирургично лечение се увеличава. Също така, скринингът трябва да се предлага по-често за откриване на бързорастящи тумори. Обаче, тумор с „TVDT“ от 50 дни ще отнеме само 6 месеца, за да нарасне от сегашната граница за откриване чрез мамография (която е ∼5 mm в диаметър) до тумор, достатъчно голям, за да бъде диагностициран клинично (2 cm). Ефикасният годишен скринингов тест за такива тумори трябва да е ефективен в откриването на още по-малки туморни образувания. Същият тумор ще отнеме 16 месеца, за да нарасне от 2 мм до 2 см, но наличната в момента технология не е достатъчно чувствителна за откриване на толкова малки лезии.

Детекцията на тумор с по-малък размер увеличава вероятността за диагностика преди появата на метастази. Въпреки това, не всички лица, чийто рак е открит в ранен стадий чрез скрининг, получават коректни диагностика и лечение на заболяването. Например, ако метастазите вече са се появили в момента на откриване на заболяването, те може да са твърде малки, за да бъдат локализирани, съответно – не се назначава подходящо системно лечение и се намалява шансът пациентът да бъде излекуван. Вредата може да възникне и от увеличаване на тежестта от „свръхдиагностика“ и „претрениране“. „Свръхдиагностиката“ се отнася до откриването на ракови заболявания, които не биха оказали клинични прояви през живота на индивида. Тя се получава чрез откриване на непрогресиращ рак, или на такъв с бавен растеж, който евентуално би имал клинични прояви и усложнения на много късен етап от живота на пациента. Лечението на „свръхдиагностициран“ рак не носи ползи за пациента, а напротив – причинява емоционална и физическа вреда. Ако новите тестове не различават прогресиращите от непрогресиращите ракови заболявания, тогава ранното откриване вероятно ще увеличи честотата на рака, без сравнимо намаляване на смъртността.

Откриването на по-малки размери тумори може да се постигне чрез скрининг през по-чести интервали. Но като се има предвид хетерогенността на темповете на растеж на тумора, по-честият скрининг би подложил част от населението на тест без необходимост, което може да доведе до последици като грешни резултати и диагностика. Приспособяването на честотата на скрининг към темповете на растеж на тумора би довело до повече ползи от неговото приложение – за сметка на потенциалните му вреди.

Потенциалът на ранната диагностика за намаляване на смъртността вследствие на рак зависи от темповете на растеж на тумора и метастазите, както и от вероятността туморът да е метастазирал в различни точки на „кривата на растеж“. Връзката между вероятността за метастази и размера на тумора има важно значение за ранното откриване на раковите заболявания. Разработват се много нови технологии за образна диагностика, но изглежда малко вероятно изображенията да откриват много малки по размер туморни образувания. Проучванията с дългосрочно проследяване на появата на метастази при пациенти с различни видове рак, лекувани единствено чрез първична хирургия, биха предоставили важни данни относно спецификата на ранната диагностика. Данните от техните резултати могат да бъдат включени в мащабни платформи за математически модели и симулиране, което от своя страна ще подпомогне разработването на индивидуализирани скринингови стратегии.

Кръвните тестове, често наричани „течни биопсии“, които откриват циркулиращи туморни клетки (CTCs) [10] и циркулираща туморна ДНК (дезоксирибонуклеинова киселина) (ctDNA) [11], имат значителен потенциал в ранната диагностика на заболяването. Въпреки това, чувствителността на тези тестове за откриване на малки тумори е недостатъчна, за да се използва при скрининг на рак. Това може да се промени с техническите подобрения, но основната биология на циркулиращата туморна ДНК ограничава потенциала на теста за ранна диагностика. Това е така, защото туморите освобождават своята ДНК в кръвния поток по време на процес, наречен апоптоза (програмирана клетъчна смърт). Избягването на този процес е отличителен белег на раковите клетки, които предизвикват метастази на ранен етап, което от своя страна затруднява тяхната детекция. Всъщност предварителните проучвания на моделите предполагат, че динамиката на туморния растеж влияе върху количествата на циркулиращата туморна ДНК и че по-бавно растящият тумор е свързан с нейните по-големи концентрации [12]. Като се има предвид, че динамиката на растежа е важен фактор за определяне на вероятната ефективност на теста за ранна диагностика, балансът между по-ранно откриване на заболяването чрез течна биопсия и свръхдиагностиката се постига трудно. Резултатите от течните биопсии също могат да бъдат ограничени, ако не са специфични за областта на раковото образувание. След диагностицирането чрез кръвен тест трябва да се идентифицира мястото на произход на рака и в тези случаи често се налага образна диагностика преди по-нататъшно инвазивно изследване, като биопсия. Въпреки това, ако тяхната чувствителност за откриване на малки първични туморни образувания не може да бъде подобрена, те биха могли да се използват за диагностицирането на метастази.

Неопластичните клетки на тумора са хетерогенни и има някои доказателства, че само определена субпопулация на туморните клетки може да инициира образуването на метастази [13]. Изследването за потенциални маркери на клетки, образуващи метастази, може да подпомогне определянето на това кои тумори е необходимо да се лекуват и да се намали вероятността от излишни терапии, което от своя страна ще доведе до по-добри дългосрочни резултати в областта на онкологията. Математическите модели, които могат да симулират промяната в маркерите на прогресията на рака и да прогнозират специфичните за пациента особености в прогресията на заболяването, могат да персонализират скрининговите стратегии и да информират кога и при кого трябва да започне лечение. [14]

Вероятността от нанасяне на потенциална вреда от скринингите за ранна диагностика може да бъде минимализирана, като се вземе предвид характера и кинетиката на туморния растеж. Следователно се изискват допълнителни изследвания на типични модели на туморен растеж и метастази при различните ракови заболявания. Други приоритети в изследванията за ранна диагностика са методите за детекция на малките тумори, които имат потенциал за ранно метастазиране, както и разработването на тестове за откриване на окултни метастази по време на ранната диагноза. Крайната цел за тези методи е да бъдат подобрени резултатите и да се увеличи общата преживяемост на онкоболните пациенти. Но ранната диагностика не винаги води до удължаване на живота на пациентите поради фактори като „Lead-Time Bias“ (времето между ранната диагноза със скрининг и времето, в което диагнозата би била поставена без скрининг) и „Length-time bias“ (надценяване на продължителността на преживяемостта поради невъзможността на скрининга понякога да отчете раково заболяване, което прогресива бавно и безсимптомно). Поради това са необходими рандомизирани контролирани изпитвания, за да се подобрят резултатите от различните методи за ранна диагностика. Клиничните изпитвания са скъпи и изискват много време, и като се има предвид броя на тестовете за ранна диагностика, които са разработени, няма да е възможно да се проведат изпитвания за всеки един от тях.

Може би най-важната необходимост към момента по отношение на ранната диагностика на рака е изследователската общност да създаде стратегия за бързо изпробване на новите тестове, за да могат всички да насочат своите усилия към тези с по-голям потенциал. [16]

Източници:

1. J. Broggio, S. John, Cancer Survival in England: Adult, Stage at Diagnosis and Childhood—Patients Followed up to 2018 (UK Office for National Statistics, 2019).
2. B. Mariotto et al J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2014, 145 (2014).
3. R. A. Weinberg, Carcinogenesis 29, 1092 (2008).
4. M. B. Sporn, Lancet 347, 1377 (1996).
5. M. Hakama, A. Auvinen, N. E. Day, A. B. Miller, J. Med. Screen. 14, 174 (2007).
6. S. Friberg, S. Mattson, J. Surg. Oncol. 65, 284 (1997).
7. S. Koscielny et al ., Br. J. Cancer 49, 709 (1984).
8. V. Sopik, S. A. Narod, Breast Cancer Res. Treat. 170, 647 (2018).
9. S. Koscielny, M. Tubiana, A. J. Valleron, Br. J. Cancer 52, 515 (1985).
10. M. Poudineh, E. H. Sargent, K. Pantel, S. O. Kelley, Nat. Biomed. Eng. 2, 72 (2018).
11. X. Cai, F. Janku, Q. Zhan, J. B. Fan, Trends Genet. 31, 564 (2015).
12. S. Avanzini et al., bioRxiv 2020.02.12.946228 (13 February 2020).
13. S. Koscielny, M. Tubiana, Nat. Rev. Cancer 10, 156 (2010).
14. R. Walker et al., Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 27, 270 (2019).
15. S. K. Plevritis, Math. Biosci. 171, 155 (2001).
16. Nora Pashayan, Paul D. P. Pharoah et al., The challenge of early detection in cancer (2020)

Сподели

0 Коментара

Няма коментари.

Няма коментари. Ако желаете напишете вие първи коментар.

Напиши коментар

Напиши коментар

Био масло от коноп с 10% канабидиол - CBD 10 %

Потърсете ни в социалните мрежи

Информационен бюлетин

Какво е информационен бюлетин?